1、歐盟警示奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝與治療窗窄的免疫抑制劑合用時(shí)嚴(yán)重和潛在致死性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)

　　2024年2月9日，歐洲藥品管理局（EMA）的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）發(fā)布信息提示醫(yī)務(wù)人員，奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：Paxlovid）與某些安全劑量范圍較窄（劑量的微小變化可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)）的免疫抑制劑合并使用時(shí)，有發(fā)生嚴(yán)重和潛在致死性不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)樗幬锵嗷プ饔脤?dǎo)致人體消除這些藥物的能力降低。

　　Paxlovid用于治療伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素且不需要吸氧的新冠病毒感染的成人患者。相關(guān)的免疫抑制劑包括鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素）和mTOR抑制劑（依維莫司、西羅莫司），上述藥物可降低免疫系統(tǒng)活性，常用于治療某些自身免疫性疾病或防止移植器官排斥。

　　Paxlovid僅在可以密切和定期監(jiān)測(cè)他克莫司、環(huán)孢霉素、依維莫司或西羅莫司血藥濃度的情況下，才可以與上述藥物合并使用，以降低藥物相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。醫(yī)務(wù)人員需要咨詢(xún)多學(xué)科專(zhuān)家小組，以管理與上述藥物合并使用的復(fù)雜性。

　　Paxlovid不應(yīng)與體內(nèi)消除高度依賴(lài)于肝酶CYP3A的藥物合并使用，這些藥物的安全劑量范圍也較窄。這包括稱(chēng)為伏環(huán)孢素（voclosporin）的免疫抑制劑。在開(kāi)始使用Paxlovid治療之前，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡Paxlovid治療的潛在獲益以及與免疫抑制劑合并使用時(shí)嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

　　PRAC審查了所有可獲得的證據(jù)，包括嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)例報(bào)告，其中一些是死亡報(bào)告，由Paxlovid和這些免疫抑制劑的藥物相互作用導(dǎo)致。在某些情況下，這些免疫抑制劑的血藥濃度迅速上升到中毒水平，導(dǎo)致了危及生命的情況。因此，PRAC同意發(fā)送致醫(yī)生函（DHPC），以提醒醫(yī)務(wù)人員關(guān)注這些藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)，此風(fēng)險(xiǎn)是已知的，并已在Paxlovid的產(chǎn)品信息中進(jìn)行了描述。

　　在此建議被采納后，DHPC將由上市許可持有人根據(jù)議定的溝通計(jì)劃發(fā)送給醫(yī)務(wù)人員，并在醫(yī)務(wù)人員直接溝通網(wǎng)頁(yè)（direct healthcare professional communications page）以及歐盟成員國(guó)的國(guó)家注冊(cè)網(wǎng)頁(yè)（national registers）發(fā)布。

　?。ㄐ畔?lái)自歐盟EMA網(wǎng)站）

2、日本警示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或其受體抑制劑導(dǎo)致動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)

　　日本藥品醫(yī)療器械管理局（PMDA）于2024年2月15日發(fā)布一項(xiàng)評(píng)估的研究結(jié)果，該項(xiàng)研究主要目的是評(píng)估在2012年4月1日至2020年3月31日期間接受任何血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）或其受體（VEGFR）抑制劑（以下簡(jiǎn)稱(chēng)VEGF/VEGFR抑制劑）處方的患者在隨訪期間動(dòng)脈夾層的發(fā)生率，VEGF/VEGFR抑制劑包括以下12種藥品:阿昔替尼（Axitinib）、阿柏西普（aflibercept beta (genetical recombination)、蘋(píng)果酸卡博替尼（cabozantinib malate）、蘋(píng)果酸舒尼替尼（sunitinib malate）、索拉非尼（sorafenib tosilate）、尼達(dá)尼布（nintedanib ethanesulfonate）、帕唑帕尼（pazopanib hydrochloride），凡德他尼 （vandetanib）、貝伐珠單抗（bevacizumab (genetical recombination）包括生物仿制藥)、雷莫蘆單抗（ramucirumab (genetical recombination）、瑞戈非尼（Regorafenib hydrate）和侖伐替尼（Lenvatinib mesilate）。該研究的背景為，2019年8月歐洲藥品管理局建議針對(duì)全身用VEGF/VEGFR抑制劑產(chǎn)品特性概要的特別警告和注意事項(xiàng)中增加動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)提示。2020年3月美國(guó)食品藥品管理局（FDA）將動(dòng)脈瘤和動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)添加到說(shuō)明書(shū)的不良反應(yīng)項(xiàng)下。日本收到多例動(dòng)脈夾層病例報(bào)告，其中1例不能否認(rèn)與貝伐珠單抗的因果關(guān)系，2020年6月將動(dòng)脈夾層加入到該藥品說(shuō)明書(shū)中的臨床重要不良反應(yīng)項(xiàng)下；除貝伐珠單抗外的VEGF/VEGFR抑制劑，雖然可以解釋動(dòng)脈夾層可能是由于VEGF/VEGFR抑制劑的作用機(jī)制引起，但當(dāng)時(shí)還沒(méi)有足夠的具體數(shù)據(jù)支持上述關(guān)聯(lián)性，因此未修訂藥品說(shuō)明書(shū)。

　　該項(xiàng)研究結(jié)論認(rèn)為：①對(duì)于每種VEGF/VEGFR抑制劑，動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)與貝伐珠單抗（基因重組）相比始終為相當(dāng)或更高水平。②與貝伐珠單抗（基因重組）相比，結(jié)果顯示凡德他尼（Vandetanib）的發(fā)生率最高。但因?yàn)樘幏椒驳滤岬幕颊邤?shù)量明顯少于其他VEGF/VEGFR抑制劑，這可能會(huì)影響研究結(jié)果。③考慮到貝伐珠單抗（基因重組）已發(fā)布動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)防措施，上述結(jié)果可表明VEGF/VEGFR抑制劑與動(dòng)脈夾層發(fā)生之間存在一定效應(yīng)。由于本研究使用的日本健康保險(xiǎn)理賠和專(zhuān)項(xiàng)健康檢查國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù)具有跨醫(yī)療機(jī)構(gòu)的可追溯性，因此觀察到的VEGF/VEGFR抑制劑處方期的動(dòng)脈夾層發(fā)生情況具有較高的普適性。另一方面，因不可避免的客觀因素影響，評(píng)估結(jié)果存在一定的局限性。

　?。ㄐ畔?lái)自日本 PMDA網(wǎng)站）

3、澳大利亞提醒含有姜黃或姜黃素藥物的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)

　　澳大利亞治療用品管理局（TGA）提醒消費(fèi)者和醫(yī)務(wù)人員，含有姜黃和/或姜黃素的藥物和草藥補(bǔ)充劑在極少數(shù)情況下可能會(huì)導(dǎo)致肝損傷。這種風(fēng)險(xiǎn)還與姜黃屬植物（姜黃、郁金和莪術(shù)）的其他成分有關(guān)，因?yàn)樗鼈兒刑烊唤S素。

　　姜黃是一種植物，用作食品香料已有4000多年的歷史，在傳統(tǒng)印度藥物（阿育吠陀）和中藥中也有藥用價(jià)值。姜黃素是姜黃中的一種天然成分，可以分離并用作藥物的活性成分。含有這些姜黃物種和/或姜黃素的藥物和草藥補(bǔ)充劑可以在超市、健康食品店和藥店購(gòu)買(mǎi)，無(wú)需處方和健康專(zhuān)業(yè)人員的建議。澳大利亞治療產(chǎn)品注冊(cè)（ARTG）中包含600多種含有姜黃和/或姜黃素的藥物。

　　截至2023年6月29日，TGA已收到18份消費(fèi)者服用含姜黃和/或姜黃素產(chǎn)品后出現(xiàn)肝臟問(wèn)題的報(bào)告。其中9份報(bào)告有足夠的信息表明姜黃或姜黃素產(chǎn)品可能導(dǎo)致肝損傷。在這些病例中，有4例沒(méi)有其他可能導(dǎo)致肝損傷的成分。其中兩例為重癥病例，包括1例死亡病例。其他5例病例涉及的產(chǎn)品含有可能導(dǎo)致肝損傷的其他成分。除了這些案例之外，科學(xué)文獻(xiàn)中還有一些澳大利亞和海外的案例報(bào)告，以及向其他國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告的多個(gè)案例。

　　TGA已經(jīng)完成了對(duì)姜黃和姜黃素成分以及肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的安全性調(diào)查。現(xiàn)有證據(jù)表明，服用藥物劑型的姜黃和/或姜黃素有罕見(jiàn)的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于吸收或生物利用度增強(qiáng)和/或劑量更高的產(chǎn)品，風(fēng)險(xiǎn)可能更高?，F(xiàn)有或既往有肝臟問(wèn)題的人可能更容易發(fā)生這種罕見(jiàn)的不良事件。然而，目前還沒(méi)有足夠的信息來(lái)最終確定哪些藥物的風(fēng)險(xiǎn)更高。TGA將繼續(xù)關(guān)注這一問(wèn)題，目前正在考慮采取進(jìn)一步的監(jiān)管行動(dòng)。

　?。ㄐ畔?lái)源：世衛(wèi)組織藥品新聞通訊2024年1期）

4、美國(guó)FDA增加黑框警告警示骨質(zhì)疏松藥物地舒單抗在晚期慢性腎病患者中嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加

　　美國(guó)食品藥品管理局（FDA）網(wǎng)站近期發(fā)布藥品安全通訊（drug safety communication），對(duì)骨質(zhì)疏松藥物地舒單抗（Denosumab，商品名：普羅力/Prolia）增加黑框警告，警示晚期慢性腎病患者用藥后發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。主要內(nèi)容如下：

　　FDA關(guān)心的問(wèn)題

　　基于FDA 對(duì)現(xiàn)有信息完整審查得出的結(jié)論，骨質(zhì)疏松藥物地舒單抗增加了晚期慢性腎病(CKD)患者、特別是透析患者發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥、極低血鈣水平的風(fēng)險(xiǎn)。嚴(yán)重的低鈣血癥似乎在CKD患者尤其是慢性腎病礦物質(zhì)與骨骼疾?。–KD-MBD）的患者中更為常見(jiàn)。在使用地舒單抗的晚期CKD患者中，嚴(yán)重的低鈣血癥會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的傷害，包括住院、危及生命的事件和死亡。因此，F(xiàn)DA正在修訂地舒單抗的藥品說(shuō)明書(shū)，增加FDA最高級(jí)別的警示——黑框警告，來(lái)提示此風(fēng)險(xiǎn)。

　　嚴(yán)重的低鈣血癥可能無(wú)癥狀，也可能表現(xiàn)出以下癥狀：意識(shí)模糊、驚厥發(fā)作、心律不齊、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痙攣或身體某部位的無(wú)力、刺痛或麻木。?

　　FDA采取的行動(dòng)

　　在藥品說(shuō)明書(shū)中增加黑框警告，警示關(guān)于晚期CKD患者發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥的顯著風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)警告和新的標(biāo)簽包含了幫助降低這種風(fēng)險(xiǎn)的信息，包括選擇合適的患者進(jìn)行地舒單抗的治療、增加對(duì)血鈣水平的監(jiān)測(cè)以及其他策略。FDA更新了患者用藥指南和地舒單抗的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略(REMS)等監(jiān)管措施，以幫助確保地舒單抗的用藥獲益大于其風(fēng)險(xiǎn)。

　　什么是地舒單抗?

　　地舒單抗于2010年獲批上市，用于治療骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。地舒單抗后來(lái)被批準(zhǔn)用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的男性骨質(zhì)疏松癥；用于接受雄激素剝奪治療前列腺癌的骨折高風(fēng)險(xiǎn)男性；用于接受芳香化酶抑制劑治療乳腺癌的骨折高風(fēng)險(xiǎn)女性；用于糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的男性或女性的骨質(zhì)疏松癥。地舒單抗通過(guò)阻斷RANK（核因子-κβ受體活化因子）的蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，阻止破骨細(xì)胞在體內(nèi)分解骨骼。由醫(yī)務(wù)人員每6個(gè)月在皮下注射一次。

　　給患者的信息

　　對(duì)于考慮使用地舒單抗治療的骨質(zhì)疏松癥患者，請(qǐng)與醫(yī)務(wù)人員溝通您的腎功能和患嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。地舒單抗治療是否適合晚期CKD患者，應(yīng)由具有CKD-MBD（包括腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良）診斷和管理專(zhuān)業(yè)知識(shí)的醫(yī)務(wù)人員來(lái)確定。

　　對(duì)于正在使用地舒單抗治療的患者，用藥的同時(shí)應(yīng)保持足夠的鈣和維生素D攝入量。由醫(yī)務(wù)人員每6個(gè)月皮下注射地舒單抗時(shí)，您應(yīng)該與他們討論用藥風(fēng)險(xiǎn)是否增加，如果是，需討論是否適宜繼續(xù)接受治療。如建議停止地舒單抗的治療，醫(yī)務(wù)人員可能會(huì)建議采取其他措施來(lái)監(jiān)測(cè)和減少反彈性骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

　　對(duì)于晚期腎病患者，特別是接受地舒單抗治療的透析患者，建議經(jīng)常監(jiān)測(cè)血鈣水平，特別是在每次注射后的前2-10周。與醫(yī)務(wù)人員討論可能需要的鈣和維生素D補(bǔ)充劑的劑量和類(lèi)型的具體說(shuō)明。

　　不要在未與醫(yī)務(wù)人員溝通的情況下停止、跳過(guò)或延遲使用該藥物，否則將導(dǎo)致發(fā)生骨折包括脊柱骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。如您出現(xiàn)低鈣血癥的癥狀，如意識(shí)模糊、驚厥發(fā)作、心律不齊、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痙攣或身體某部位的無(wú)力、刺痛或麻木，請(qǐng)聯(lián)系醫(yī)務(wù)人員。?

　　給醫(yī)務(wù)人員的信息

　　應(yīng)由熟悉CKD-MBD疾病的醫(yī)務(wù)人員來(lái)評(píng)估晚期CKD患者（包括腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良患者）是否適宜使用地舒單抗。治療晚期和透析依賴(lài)性CKD患者的骨病具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)殡y以診斷和確認(rèn)導(dǎo)致低骨量和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加的潛在骨代謝改變，以及在這一人群中骨質(zhì)疏松治療的復(fù)雜獲益-風(fēng)險(xiǎn)考慮。

　　在開(kāi)具地舒單抗處方之前，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該評(píng)估患者的腎功能。對(duì)于晚期CKD患者，特別是透析患者，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)在其他可用的骨質(zhì)疏松治療方法中考慮地舒單抗出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。如果考慮使用地舒單抗，首次或繼續(xù)使用時(shí)應(yīng)檢查患者血鈣水平并評(píng)估他們是否診斷為CKD-MBD的證據(jù)。

　　在晚期CKD患者（透析患者，特別是診斷為CKD-MBD的患者）中使用地舒單抗治療時(shí)，應(yīng)當(dāng)讓具有CKD-MBD診斷和管理專(zhuān)業(yè)知識(shí)的醫(yī)務(wù)人員參與，正確管理CKD-MBD患者，糾正低鈣血癥，在地舒單抗治療前補(bǔ)充鈣和活化維生素D有望降低發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥和任何相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在地舒單抗給藥后，密切監(jiān)測(cè)血鈣水平、及時(shí)處理低鈣血癥對(duì)于預(yù)防驚厥發(fā)作或心律失常等并發(fā)癥至關(guān)重要。建議患者及時(shí)報(bào)告可能與低鈣血癥相一致的癥狀。

　　FDA的發(fā)現(xiàn)

　　FDA完成了在晚期CKD患者（包括透析患者）使用地舒單抗后發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。該評(píng)估主要包括來(lái)自美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)的研究。結(jié)果顯示，與雙膦酸鹽類(lèi)骨質(zhì)疏松癥藥物相比，使用地舒單抗治療后發(fā)生嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。晚期CKD患者（包括透析依賴(lài)患者和CKD-MBD患者）的風(fēng)險(xiǎn)最高?；颊咄ǔＴ诿看巫⑸涞厥鎲慰购?至10周出現(xiàn)嚴(yán)重的低鈣血癥，在第2至5周風(fēng)險(xiǎn)最高。

　　FDA還審查了從2010年7月到2021年5月期間提交給FDA*的25例病例，描述了CKD患者（部分正在接受透析）在開(kāi)始地舒單抗治療后出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥相關(guān)癥狀包括意識(shí)模糊、驚厥發(fā)作、心律不齊、昏厥、面部抽搐、不受控制的肌肉痙攣或身體某部位的無(wú)力、刺痛或麻木。

　　*病例來(lái)自美國(guó)FDA藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)。

　　患者面臨的風(fēng)險(xiǎn)

　　所有藥物都有不良反應(yīng)，即使正確使用。重要的是，要理解不同人因?yàn)槠浣】邓?、同時(shí)使用的其他藥物、所患的疾病、所具有的遺傳因素以及其他諸多原因，對(duì)藥品的反應(yīng)會(huì)有所不同。如果患有晚期腎病，您使用該藥物時(shí)出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。醫(yī)務(wù)人員最了解您的健康狀況，如果對(duì)該藥物的風(fēng)險(xiǎn)有疑問(wèn)或擔(dān)憂(yōu)，請(qǐng)您和他們交流。

　　如何報(bào)告來(lái)自地舒單抗的不良反應(yīng)?

　　為了幫助FDA跟蹤藥物的安全問(wèn)題，請(qǐng)向FDA MedWatch計(jì)劃報(bào)告地舒單抗或其他藥物的不良反應(yīng)。

　　如何獲得藥品的最新安全信息?

　　您可以使用電子郵件提醒功能訂閱您感興趣的藥品安全通訊信息。

　?。绹?guó)FDA網(wǎng)站）

5、愛(ài)爾蘭提示曲馬多的睡眠相關(guān)呼吸障礙、腎上腺功能不全和5-羥色胺綜合征風(fēng)險(xiǎn)

　　愛(ài)爾蘭健康產(chǎn)品監(jiān)管局（HPRA）宣布，曲馬多的產(chǎn)品信息已更新，納入了睡眠相關(guān)呼吸障礙和腎上腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)，以及5-羥色胺綜合征的安全性信息更新。

　　曲馬多是一種中樞作用的合成阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥，用于治療中度至重度疼痛。在審查了現(xiàn)有數(shù)據(jù)后，歐洲藥品管理局的藥物警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）建議更新曲馬多說(shuō)明書(shū)的警告和注意事項(xiàng)如下：?

曲馬多可引起睡眠相關(guān)呼吸障礙，包括中樞性睡眠呼吸暫停（CSA）和睡眠相關(guān)低氧血癥。中樞性睡眠呼吸暫停的風(fēng)險(xiǎn)以劑量依賴(lài)的方式增加。

　　曲馬多偶爾可能引起可逆性腎上腺功能不全，需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)和糖皮質(zhì)激素替代治療。

　　單獨(dú)使用曲馬多或與其他5-羥色胺能藥物聯(lián)合使用的患者被報(bào)道會(huì)出現(xiàn)5-羥色胺綜合征。

　?。ㄊ澜缧l(wèi)生組織WHO Pharmaceuticals Newsletter）