6、英國(guó)警示他汀類藥物罕見重癥肌無(wú)力風(fēng)險(xiǎn)

　　2023年9月26日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）網(wǎng)站發(fā)布警示信息稱，在全球范圍內(nèi)報(bào)告了少數(shù)使用阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他?。▎畏胶蛷?fù)方制劑）導(dǎo)致重癥肌無(wú)力新發(fā)或加重的報(bào)告，建議服用他汀類藥物的患者需警惕重癥肌無(wú)力的新發(fā)癥狀，或現(xiàn)有重癥肌無(wú)力癥狀惡化的現(xiàn)象，如果出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)及時(shí)尋求醫(yī)生幫助。

　　他汀類藥物是用于降低血液中低密度脂蛋白（LDL）膽固醇的水平的一組藥物，具有可接受的安全性和有效性。他汀類藥物在治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（動(dòng)脈狹窄和硬化）中發(fā)揮著重要作用。目前英國(guó)已上市的他汀類藥物有阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀。最近一項(xiàng)歐洲審查建議新的警告——新發(fā)重癥肌無(wú)力或加重現(xiàn)有重癥肌無(wú)力的風(fēng)險(xiǎn)。人用藥物委員會(huì)的藥物警戒專家咨詢委員會(huì)（PEAG）審議了這項(xiàng)審查的結(jié)果，并同意這些建議。所有他汀類藥物的產(chǎn)品信息都將進(jìn)行更新，如將重癥肌無(wú)力和眼肌重癥肌無(wú)力列入藥品不良反應(yīng)項(xiàng)，其頻率為“未知”；藥品說(shuō)明書和患者說(shuō)明書中也將添加新的警示信息。在評(píng)估這一風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，PEAG建議MHRA將這一風(fēng)險(xiǎn)盡快告知醫(yī)務(wù)人員和患者。因?yàn)镻EAG發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的《重癥肌無(wú)力管理國(guó)際共識(shí)指南》（2020）指出，他汀類藥物罕見加重或誘發(fā)重癥肌無(wú)力。

　　重癥肌無(wú)力是一種罕見的長(zhǎng)期自身免疫性神經(jīng)肌肉疾病，其特征是控制眼球運(yùn)動(dòng)、面部表情、說(shuō)話、吞咽、肢體運(yùn)動(dòng)和呼吸的自主肌肉波動(dòng)性無(wú)力。癥狀包括眼瞼下垂、復(fù)視、咀嚼或吞咽問(wèn)題、言語(yǔ)障礙、四肢無(wú)力和呼吸急促。重癥肌無(wú)力可影響任何年齡段的人，通常始于40歲以下的女性和60歲以上的男性。藥物治療通常有助于控制癥狀。對(duì)于重癥肌無(wú)力患者，已經(jīng)確定了多種可加重癥狀的誘發(fā)因素，包括壓力、疲勞、感染、過(guò)度體力活動(dòng)、手術(shù)、免疫調(diào)節(jié)治療的變化和藥物。一些與癥狀惡化有關(guān)的藥物包括抗菌藥物（氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類）和β受體阻滯劑。藥物伴隨重癥肌無(wú)力惡化的報(bào)告非常罕見。

　　1995年6月14日至2023年6月19日，MHRA共收到了10份不良反應(yīng)報(bào)告，這10份報(bào)告中他汀類藥物是導(dǎo)致重癥肌無(wú)力不良反應(yīng)（ADR）的懷疑藥物；涉及的藥物為辛伐他汀、阿托伐他汀和普伐他汀。這是在他汀類藥物廣泛使用的背景下發(fā)生的，僅在2022年英國(guó)就有950多萬(wàn)患者服用了他汀類藥物。在這10份報(bào)告中，患者的中位年齡為66歲（受影響的患者年齡組從40歲到89歲不等，大多數(shù)報(bào)告涉及60歲以上的患者）。報(bào)告的癥狀包括復(fù)視、言語(yǔ)和吞咽困難、四肢無(wú)力和呼吸急促?；颊咴陂_始他汀類藥物治療后的數(shù)天至3個(gè)月開始出現(xiàn)癥狀。10例病例中有3例涉及已知重癥肌無(wú)力患者的癥狀復(fù)發(fā)或惡化。還有1份報(bào)告顯示，在重新開始他汀類藥物治療后，出現(xiàn)陽(yáng)性再激發(fā)。雖然其中4份報(bào)告顯示患者住院，但大多數(shù)患者在報(bào)告時(shí)已經(jīng)康復(fù)或正在康復(fù)，英國(guó)尚未收到導(dǎo)致死亡的報(bào)告。目前尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)來(lái)確定不同他汀類藥物、不同治療持續(xù)時(shí)間和不同給藥水平是否會(huì)改變重癥肌無(wú)力風(fēng)險(xiǎn)；也不清楚他汀類藥物治療后出現(xiàn)的新發(fā)重癥肌無(wú)力是暫時(shí)性的還是永久性的。

給醫(yī)務(wù)人員的建議：

　  已收到使用他汀類藥物伴隨新發(fā)重癥肌無(wú)力或眼肌肌無(wú)力或加重現(xiàn)有該類疾病的疑似報(bào)告；目前尚不清楚這些不良事件的發(fā)生頻率，但考慮到他汀類藥物在人群中的廣泛使用，認(rèn)為這些報(bào)告非常罕見。

　　大多數(shù)英國(guó)報(bào)告指出，患者在停止他汀類藥物治療后康復(fù)，而少數(shù)患者癥狀持續(xù)；還報(bào)告了當(dāng)患者重新服用相同或不同的他汀類藥物時(shí)，癥狀復(fù)發(fā)。

　　應(yīng)將開始他汀類藥物治療后出現(xiàn)疑似新發(fā)重癥肌無(wú)力的患者轉(zhuǎn)診至神經(jīng)科專科醫(yī)生，在對(duì)患者進(jìn)行藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，可能有必要停止他汀類藥物治療。

　　建議現(xiàn)有重癥肌無(wú)力的患者在服用他汀類藥物時(shí)，應(yīng)警惕癥狀加重；對(duì)患者進(jìn)行藥物獲益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，可能有必要停止他汀類藥物治療。

給患者的建議：

　　他汀類藥物是降低心絞痛、心臟病發(fā)作和中風(fēng)等心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的重要藥物。

　　許多服用他汀類藥物者不會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)，如果確實(shí)發(fā)生了不良反應(yīng)，通常是輕微的。請(qǐng)務(wù)必閱讀藥品隨附的患者說(shuō)明書，如果遇到問(wèn)題，請(qǐng)與醫(yī)務(wù)人員聯(lián)系。

　　在沒(méi)有與醫(yī)生討論之前，不要停止他汀類藥物的治療。

　　服用他汀類藥物之前，如果您有重癥肌無(wú)力或眼肌肌無(wú)力病史，請(qǐng)告知醫(yī)生。

　　如果臂部或腿部出現(xiàn)無(wú)力，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的活動(dòng)后會(huì)惡化，或者出現(xiàn)復(fù)視或眼瞼下垂、吞咽困難或呼吸急促，請(qǐng)咨詢醫(yī)生。

　　如果出現(xiàn)嚴(yán)重的呼吸或吞咽問(wèn)題，請(qǐng)立即尋求醫(yī)療幫助。

　　　?。ㄓ?guó)MHRA網(wǎng)站）

7、英國(guó)警示氟喹諾酮類抗生素致殘風(fēng)險(xiǎn)和潛在長(zhǎng)期或不可逆的副作用

　　2023年8月30日，英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）提示醫(yī)務(wù)人員，處方氟喹諾酮類抗菌藥物（環(huán)丙沙星、delafloxacin、左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星）應(yīng)警惕其致殘風(fēng)險(xiǎn)和潛在的長(zhǎng)期或不可逆副作用。對(duì)于非嚴(yán)重或自限性感染或輕度至中度感染（如慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病的急性發(fā)作）不應(yīng)處方氟喹諾酮類藥物，除非常規(guī)推薦用于這些感染的其他抗菌藥物不合適。在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括肌腱疼痛或炎癥）的初步癥狀時(shí)，應(yīng)停止氟喹諾酮類藥物治療。

給醫(yī)務(wù)人員的建議

　　全身用（口服、注射或吸入）氟喹諾酮類藥物會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期（長(zhǎng)達(dá)數(shù)月或數(shù)年）、致殘和潛在不可逆的副作用，有時(shí)會(huì)影響多個(gè)系統(tǒng)、器官和感官；

　　盡管2019年采取了新的限制和預(yù)防措施，但一項(xiàng)新的研究表明沒(méi)有證據(jù)顯示英國(guó)氟喹諾酮類藥物處方模式發(fā)生改變，MHRA繼續(xù)收到這些副作用的黃卡報(bào)告；

　　建議患者在出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)（如肌腱炎或肌腱斷裂、肌肉疼痛、肌無(wú)力、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、周圍神經(jīng)病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)）的初步癥狀時(shí)停止治療并立即就醫(yī)；

　　氟喹諾酮類藥物不應(yīng)用于以下情況：

　　治療非嚴(yán)重或自限性感染或非細(xì)菌性疾病，例如非細(xì)菌性（慢性）前列腺炎；

　  治療輕度至中度感染（如慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作），除非常規(guī)推薦用于這些感染的其他抗菌藥物不合適（見下文）。

　　除非常規(guī)推薦的其他抗菌藥物不合適，否則不應(yīng)處方環(huán)丙沙星或左氧氟沙星治療無(wú)并發(fā)癥的膀胱炎（見下文）；

　　避免在以前對(duì)喹諾酮類抗菌藥物（如萘啶酸）或氟喹諾酮類藥物有嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者中使用氟喹諾酮；

　　為60歲以上的患者、腎功能受損或?qū)嶓w器官移植患者處方氟喹諾酮類藥物時(shí)要特別注意，因?yàn)樗麄兗‰鞊p傷的風(fēng)險(xiǎn)更高；

避免氟喹諾酮類藥物與皮質(zhì)類固醇聯(lián)用，因?yàn)槁?lián)合用藥可能會(huì)加劇氟喹諾酮引起的肌炎和肌腱斷裂；

醫(yī)務(wù)人員向患者和護(hù)理人員提供的建議：

氟喹諾酮類是一類抗菌藥物，包括環(huán)丙沙星、delafloxacin、左氧氟沙星、莫西沙星和氧氟沙星，這些藥物有的可能有商品名稱，因此患者應(yīng)查看給他們處方的所有抗菌藥物的詳細(xì)信息；

據(jù)報(bào)道，氟喹諾酮類抗菌藥物會(huì)引起涉及肌腱、肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)或心理健康的嚴(yán)重副作用，在一些患者中，這些副作用會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期或永久性殘疾。

如果患者有以下任何副作用癥狀，請(qǐng)停用氟喹諾酮類抗菌藥物，并立即就醫(yī)：

肌腱疼痛或腫脹，如果發(fā)生這種情況，就醫(yī)前保持疼痛部位靜息；

關(guān)節(jié)疼痛或肩部、手臂或腿部腫脹；

異常疼痛或感覺(jué)（如持續(xù)性針刺、刺痛、發(fā)癢、麻木或灼熱）、身體虛弱（尤其是腿部或臂部）或行走困難；

重度疲勞、情緒低落、焦慮、記憶力問(wèn)題或重度睡眠問(wèn)題；

視覺(jué)、味覺(jué)、嗅覺(jué)或聽覺(jué)改變。

如果患者在使用氟喹諾酮類藥物期間或之后不久出現(xiàn)上述任何反應(yīng)，請(qǐng)告知醫(yī)生，這意味著將來(lái)應(yīng)該避免使用氟喹諾酮藥物。

致殘以及潛在長(zhǎng)期或不可逆的副作用

　　全身用和吸入性氟喹諾酮類藥物與嚴(yán)重、致殘、長(zhǎng)期和潛在不可逆的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。這些可能影響不同的器官系統(tǒng)，有時(shí)影響多個(gè)器官系統(tǒng)，可能包括肌肉骨骼、神經(jīng)、精神和感覺(jué)反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，無(wú)論患者的年齡和危險(xiǎn)因素如何，都會(huì)出現(xiàn)這種情況。肌腱損傷（包括跟腱，但也可能涉及其他肌腱）可能在開始治療后48小時(shí)內(nèi)發(fā)生，或者該反應(yīng)可能推遲數(shù)月出現(xiàn)，并在停止治療后變得明顯。已經(jīng)通過(guò)致醫(yī)生函提醒醫(yī)務(wù)人員此類風(fēng)險(xiǎn)。

　　目前尚無(wú)明確有效的藥物治療手段來(lái)治療這些致殘和潛在長(zhǎng)期或不可逆的副作用。然而，重要的是對(duì)這些癥狀進(jìn)行適當(dāng)檢查，在嚴(yán)重不良反應(yīng)的初步體征或癥狀出現(xiàn)時(shí)立即停用氟喹諾酮類藥物，以避免進(jìn)一步藥物暴露，因?yàn)檫@可能會(huì)使不良反應(yīng)加重。

　　為了將這些不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)最小化，2019年對(duì)氟喹諾酮類藥物的使用進(jìn)行了限制。氟喹諾酮類藥物不應(yīng)用于治療輕度至中度感染（如慢性支氣管炎和慢性阻塞性肺病急性發(fā)作），除非常規(guī)推薦用于這些感染的其他抗菌藥物不合適。

　　其他抗菌藥物可能不合適的相關(guān)情況如下：

對(duì)推薦用于感染的其他一線抗菌藥物有耐藥性

其他一線抗菌藥物對(duì)于某患者個(gè)體是禁忌癥

　  其他一線抗菌藥物引起了需要停止治療的副作用

其他一線抗菌藥物治療無(wú)效

MHRA的進(jìn)一步審查

　　在進(jìn)行進(jìn)一步審查后，MHRA就現(xiàn)有針對(duì)氟喹諾酮類藥物致殘風(fēng)險(xiǎn)和潛在長(zhǎng)期或不可逆副作用風(fēng)險(xiǎn)最小化措施的效果征求了人用藥物委員會(huì)（CHM）的意見。MHRA審查涉及征求患者和患者代表的意見，還包括了對(duì)一項(xiàng)6個(gè)歐洲國(guó)家（含英國(guó)）引入新使用限制后氟喹諾酮處方的新研究數(shù)據(jù)以及其他來(lái)源數(shù)據(jù)的審查。

　　盡管上述新研究的報(bào)告稱，英國(guó)初級(jí)保健中氟喹諾酮類藥物的處方總體減少，但沒(méi)有證據(jù)表明2019年出臺(tái)的限制措施會(huì)改變處方模式。該研究指出了有不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素的患者（如同時(shí)服用皮質(zhì)類固醇的患者）繼續(xù)處方氟喹諾酮類藥物的情況。MHRA還繼續(xù)收到這些副作用的黃卡報(bào)告，包括對(duì)說(shuō)明書中明確警告的情況下處方氟喹諾酮類藥物的報(bào)告，或在替代抗菌藥物可能合適的情況下為輕度或中度感染處方氟喹諾酮類藥物的報(bào)告。CHM建議，提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)很重要。

　　MHRA將在適當(dāng)時(shí)針對(duì)因此次審查而在英國(guó)采取的進(jìn)一步監(jiān)管措施開展溝通。

　　　?。ㄓ?guó)MHRA網(wǎng)站）